干细胞修复肝衰竭临床效果与安全性

干细胞与肝脏，干细与养肝护肝

  我国是肝病大国，肝炎和肝硬化我国比较常见的肝病，两者的发生率有不断升高趋势，而两者发展的最后阶段就是肝衰竭。随着肝炎和肝硬化发生率的升高，肝衰竭的发生率也呈升高趋势，而且其死亡率也极高。我国每年死于肝衰竭的患者可达30万，病死率高达50%。

  肝衰竭是由多种因素（如病毒感染、毒性药物、代谢疾病、乙醇等）引起严重肝功能损伤，伴有严重肝功能障碍或失代偿，从而导致凝血机制障碍、黄疸、肝性昏迷、肝腹水等临床症状。

  在我国常见病因是乙肝病毒感染，其次是药物和肝毒性物质。目前肝衰竭的传统干预手段主要是药物干预、人工肝及肝移植等。但这些传统疗法甚至一些新疗法和新技术都存在这样或那样的局限性。肝移植是公认的治疗肝衰竭最为有效的方法，但供体紧缺、移植后免疫排斥及高额费用限制其广泛应用；人工肝只能暂时性替代肝脏功能。

 

  近年来，随着对干细胞的深入研究，为肝衰竭的改善提供了新思路。干细胞具有强大分化潜能、自我更新能力、免疫调节作用及靶向修复功能，能够促进肝脏细胞的修复和再生，是改善肝衰竭比较理想的选择，具有巨大的发展和应用前景，为广大肝衰竭患者带来了希望。

干细胞修复肝衰竭作用机制

  诸多的临床研究表明，干细胞修复肝衰竭具有很大的潜力，具有广阔的临床应用前景，有望造福于广大肝衰竭患者。那么，干细胞是如何修复肝衰竭的？从现有的研究来看，干细胞修复肝衰竭作用机制主要体现在以下几个方面。

1.多向分化：

  干细胞具有多向分化能力，在一定条件下可以分化为肝样细胞，替代受损以及坏死的肝细胞，从而对肝衰竭起到修复作用。

  Lee等早期研究就已发现脐带来源干细胞可经肝细胞生长因子(HGF)、碱性成纤维细胞生长因子(bFGF)诱导分化为肝样细胞，采用逆转录聚合酶链反应检测到肝相关基因，免疫荧光分析验证白蛋白的产生，证实干细胞可分化为有功能肝细胞。

  Banas等的研究也发现脐带来源的干细胞不仅可分化类肝样细胞、表达肝细胞标志物，同时还发挥着低密度脂蛋白摄取和氨的解毒等肝细胞功能。

2.归巢性：

  目前研究者们认为，肝损伤时干细胞可归巢至损伤部位分化为类肝类细胞进而发挥肝细胞功能。

  另有体外细胞迁移实验表明，经转染而高表达干细胞其迁移能力（归巢性）显著升高，肝细胞生长因子（HGF）参与其中。如接受干细胞治疗小鼠，在提高归巢性和损伤肝脏能力同时，其存活率升高和肝功能改善均有明显升高。

3.旁分泌与免疫调节：

  干细胞不仅分泌多种免疫调节因子，还可抑制转化分泌肝细胞生长因子（hepatocyte growth factor，HGF）、IL1、IL6等促炎症因子释放促进组织再生、抗纤维化作用。

  干细胞可以通过调节固有和获得性免疫细胞，抑制免疫细胞增殖、迁移，增强损伤肝脏的抗炎机制。近期研究提出干细胞分泌外泌体(Exosome)、胞外囊泡(ExtrACEllular vesicles,EVs)等可能参与调节细胞再生及免疫调节。

 

  干细胞还能通过分泌促血管生成因子，包括VEGF、胰岛素样生长因子1(IGF-1)、HGF和成纤维细胞生长因子2 (FGF-2)，促进血管的生成。

干细胞修复肝衰竭临床效果与安全性

  生存率提高：研究者们多项临床研究显示，干细胞疗法对提高肝衰竭患者生存率优越性(见下图)。对43例肝衰竭患者进行80周随访。随访结束时干细胞干预组生存率明显高于对照组，且在4W、12W、24W分别提高了41.9%、24.3%、24.3%；

  对110例患者随访24周，干细胞干预组4周时生存率为100%，12周时83.9%，24周时73.2%，与对照组相比分别提高了22.2%，19.3%，17.6%。两项研究均显示干细胞干预可明显降低短期衰亡率(<10%)。

  肝功能改善明显：应用干细胞疗法干预53名终末期肝病患者，干预4周后患者肝功改善显著，乏力、纳差等症状缓解，未发现不良反应或严重副反应。另有多项临床研究也证干细胞干预后ALT、AST、TBiL、MELD评分等均有不同程度降低及ALB改善。

  近期研究也发现干细胞对肝细胞具有营养支持作用，能实现自我更新及入胞。

安全性很好：干细胞疗法免疫原性较低，避免了激发病人免疫反应及加重全身炎症反应恶性循环，同时可取材于组织，对患者而言取材方便且安全，无感染、出血、过敏等风险研究报道。

  尚无研究报道肝性脑病、肝肾综合征、自发性腹膜炎、静脉曲张破裂出血等相关副反应。

  综上所述，干细胞疗法以其独特类肝细胞多向分化潜力、归巢性、旁分泌和免疫调节特性等优势有望成为干预肝衰竭新途径。

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